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藥審中心一文引發行業地震,呼喚“初心回歸”,研發與資本何去何從

發布時間:2021-07-20

來源:財經網

近日,CDE(國家藥品監督管理局藥品審評中心)發布“關于公開征求《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》意見的通知”。產業的另一端連接著資本市場,在意見發布之后的近一周時間內醫藥股普跌,“藥物開發圍繞臨床價值為導向”的主題成為近期醫藥圈企業和專家激辯的焦點,也是大小會議和討論繞不過的話題。



意見發布,一石激起千層浪,有人內心一震,有人發問不解,一份文件,一句“以臨床為導向”,緣何持續引發行業震動和討論,業內紛紛揣摩意見發布背后的原因。事實上,縱觀近年來CDE對于臨床研發的態度,“以臨床為導向”已是不斷被提及和強化,但在當下行業和資本跑的太快,卻又在相同賽道和少數靶點上扎堆,me too走向we too,first in class成色難辨,就像有業內專家對財經網所述,重申“藥物研發以患者需求為核心,以臨床價值為導向”的價值觀,就像一記警鐘,再次敲響,是行業需要靜下來,沉淀一下、辯論一番,再重新出發了。



一文引發地震,研發、投資成色幾何



“當下醫藥臨床研發做的很大,但是并不強,目光看得太近,總是要五年就出成果,于是就會看到一些現象,過去是me too,現在叫we too,從靶點上來講,很少有我們自己發現的全新的靶點。me too那么多,我們花大量時間去做重復類似的東西,這是對資源和人才的浪費,而我們現在所謂的first in class(FIC),也很難講有多少是真正的創新”,中科院院士張禮和在同寫意金雞湖科學家論壇上指出。



“目前國內到處都是me too,只是跟的快慢問題”,盈科資本合伙人、生命科學研究院院長施正政在接受財經網采訪時指出,國內多數藥企和biotech公司并沒有靶點發現和鑒定的部門,沒有高通量篩選,也沒有苗頭化合物到先導化合物的過程,而是“看靶點”。一般是有一個原研藥做了二期或三期臨床試驗,跟隨的企業在原研藥的基礎上“改結構、破專利”,這就是幾年前的“me too”。近年來,加快了速度,原研藥上了一期臨床,其他同行馬上跟進立項,做臨床前試驗,這個模式就叫“fast follow”。



在到處“me too”之外,還有一個共同現象是扎堆,施正政直言,“兩個企業之間有50%項目以上是一樣的,家家戶戶都在做這些靶點?!?/strong>



靶點扎堆、適應癥集中是國內研發面臨的主要問題,這種情況尤近幾年大熱的PD-(L)1最為典型,但這樣的情況已然成為業內一種普遍現象,上海同濟大學附屬東方醫院腫瘤醫學部主任李進在上述論壇上公開指出,“除了PD-1/PD-L1,還有Claudin18.2,胃癌和胰腺癌患者數量并不多,但是正在開發的、已經拿到批準的和正在準備申報的,已經將近18家。還有更多類似的靶點都擠在一個賽道上,如果同時有幾十個產品在競爭,打得頭破血流的,這有價值嗎?”而在兩三周前恒瑞醫藥50周年慶的時候,就已經把Claudin18.2終止了。



他還指出FGFR、TIGIT、CD19甚至各種各樣的雙抗等等都成為制藥企業扎堆的靶點,從數據總體來看,2020年總計458項抗腫瘤臨床研究有77%的原創,相較2014年以前都是仿制藥做生物等效性研究有了很大的改善,但大部分仍是改劑型,有的是僅改結構療效并沒有提高,多數集中老靶點,所以“77%的原創是打引號的原創?!?/p>



有國內投資人就曾向財經網“吐槽”:實際上,me too做的企業多了,很有可能就會做成me worse。



事實上,目前醫藥研發的現狀是,一邊是“靶點焦慮”另一邊是大量未開發的靶點,一邊是一些臨床試驗搶患者、搶PI,沒有市場,臨床推不下去,另一則是更多疾病領域無藥可用。



但為什么前面已經有十幾個在做,還有藥企要跟進?施正政和財經網談到,“因為做得通,可以保證項目是安全的”。他直言,如果公司是做仿制藥起家的,拿著賣仿制藥掙的錢投入創新研發,這是很艱難的。第一考慮的是成功率,一般不愿意接受FIC的風險。



這樣的觀點也被一家藥企人士證實,一家biotech公司負責人對財經網說道,國內大多數biotech公司最后并不一定能轉型成為制藥公司,很多公司有新藥上市以后,溫飽問題還是解決不了。



但在國內各路資本真正開始青睞創新藥,大抵始于13年之后,尤其在和黃醫藥和百濟神州首開未盈利藥企美股IPO先河之后,滿打滿算,至今不過區區六七年光景,而在此之前,除了少數頭部機構,絕大多數資本面對創新藥投資基本都是退避三舍,理由很簡單——看不懂。既看不懂科學,也看不懂企業發展路徑,更看不懂如何退出。



“作為外部投資人,如果他們本身對這個領域沒有深入研究的話,讓他認識和發揚原創是不太可能的”,施正政談及國內醫藥市場的投資環境時提到,“現在國內愿意投新靶點的投資人并不多?!?strong style="max-width: 100%;">現狀是,“中國式的投資,正在投中國式的企業”,中國式的藥企是me too的,中國式的投資人也是me too,投資人扎堆投向熱門企業的現象不在少數?!?/strong>



回頭來看,當年貝達藥業頂著壓力上了三期臨床,但趕上金融危機,來自美國的一筆風投資金決定撤資,這差點讓貝達當時正在進行的臨床研發死掉,而到了現在,又有多少企業能像百濟一樣幸運,從2014年開始,先后7次融資,總額接近300億元。



中國醫藥創新促進會會長宋瑞霖就在科學家論壇上指出,事實上,國內VC/PE在藥企臨床早期進入的遠少于國際上發達國家,“大家都等著項目進入二、三期,最好后年企業就能IPO,這個時候資本才會蜂擁而至?!?但是沒有前期投入,怎么可能會產生真正的創新呢?沒有資本,創新研發企業還有多少能活下去呢?“下一步就是要解決如何將仿制藥和創新藥區分定價和市場權利?!?/p>



“FIC要走全球化的路線,要讓全球市場買單”, 施正政對財經網指出,臨床試驗階段的項目僅靠少數投資人的資金支持是很難負擔的,而且越到臨床后期越窘迫。因此,建議在拿到PCC、IND和在臨床每期做完時,都要看看有沒有機會可以license out,特別是在臨床二期概念驗證階段,如果這個時候臨床數據不錯,市場有潛力,可以通過合作研發或者轉讓,后面的臨床試驗要燒錢投入就有更多人來負擔了,那么就可以實現全球買單。



他談到,海外多數biotech公司走到一定階段,或者是公司把產品license out,或者是公司被兼并了,只有一部分公司上市了,“而國內市場上大多數的biotech公司把上市當成了最大的出路?!?/span>



呼喚初心回歸,滿足臨床需求



對于意見稿為什么在這個時候出來,在抗腫瘤新藥立項與開發會議上,彭建提出他的解讀,他曾任CDE 審評九室(主要負責抗腫瘤藥物技術審評)的主任和藥理毒理審評組的主管、化學藥和生物制品藥理毒理專業和臨床專業審評員,彭建談到,這是要告訴我們大家創新藥、腫瘤藥開發有這么多問題沒有考慮,me too的問題,扎堆的問題,第一浪費國家的資源,第二出現 me worse 的東西,損害患者利益。針對這種情況,這個指南事警示風險,希望推動中國創新藥研發健康發展。



如何理解臨床價值?彭建提出,“臨床價值是基于患者需求的解決臨床實踐過程中患者需求的東西。體現在是:否有現有治療,現有治療療效如何,現有治療安全性如何,現有治療的臨床適應性或者體驗性,患者能不能負擔。臨床價值包括了有效性,安全性,依從性,可及性,這都叫臨床價值。這四個方面有改善的都叫最佳?!?/p>



“事實上,生物醫藥研發和投資的宗旨就是‘發現和創造臨床價值’這9個字,”施正政和財經網談到了一個計算公式,即藥物經濟學中有一個基本的增量成本效果(ICER)的計算公式,根據這個公式,如果想要在價格談判中占據優勢,或是降價,或是提高臨床價值,就是與現有的療法相比,能更好的解決未滿足的臨床需求。



他指出,“PD-1大幅降價只是me too類藥物降價的前兆,那些靶點相同的me too類創新藥,因為臨床價值相似,就只有降價一條路可走,在醫??刭M的大背景下,國內新藥研發需要從原來的的me-too/fast follow模式轉變追求FIC?!?/span>



但是,值得注意的是,提高臨床價值也有不同的分層,據施正政分析,最高級別的是對無藥可治疾病的“0到1的突破”,通常是FIC藥物才能做到的,不排除“老藥新用”有時候也能產生一些突破;第二檔是針對現有藥物在有效性和安全性上存在重大不足能提供的改進方案;第三則是針對現有藥物在使用的方式方法上對醫生、患者而言存在很大的不便利性進行優化??偠灾?,如果一個創新藥具有不可替代的臨床價值,或者相比現有療法能更好的解決患者需求,它就有投資價值。



“需求不是實驗室造出來的,一定要回到醫院第一線,真正了解專家,他有很多病人,數據。一旦了解之后,現在的技術非常發達,技術走在科學前面,治療手段在這,你根據需求,都能找到解決的方法?!?應世生物創始人、CEO王在琪在論壇上直言道,他曾經在默沙東負責 PD-1 在中國的引進,“今天這個環境,只要有錢,誰都能做 PD-1,全世界的 PD-1 往一線挪,有效率沒有得到很大提高,依然是 20%-30%,加上聯合用藥,大部分還是沒效果。最大的臨床需求是PD-1 耐藥,想一想PD-1到底創造了什么臨床需求,沿著需求往下走,回答為什么耐藥,為什么轉移就沒效果,沿著線索往下走,才能繼續深挖下去?!?/p>



此次發布的《意見》中,明確提及了在藥物進行臨床對照試驗時,一是應盡量為受試者提供臨床實踐中最佳治療方式/藥物;二是新藥研發應以為患者提供更優的治療選擇為最高目標。



業內對于諸多問題的理解“眾說紛紜”:如何理解更優治療選擇,到底應該選擇什么藥物作為試驗對照藥,是否必須證明試驗藥物比對照藥優效等等。



國內一家在海外做了“頭對頭”試驗的公司,其研發負責人曾對財經網指出,目前在國內市場上,有的時候要拿到適應癥,并不一定非得做頭對頭試驗,更重要的是考驗商業化的能力,有沒有足夠強大的商業團隊,是否能夠全面快速的鋪開推廣。而對于海外的市場,特別是在美國市場上,如果之前已經有一個藥獲批上市,之后再上市的新藥,特別是相較而言上市晚了不少,如果沒有頭對頭的數據,是很難與之競爭的。但他也提到,選擇“頭對頭”是一項費時燒錢且風險很高的挑戰。



另一藥企負責人也曾向財經網“吐苦水”,“我們跟進口藥進行了頭對頭,但是做得很艱苦,風險很大,花了很多錢?!?/p>



事實上,關于具體方法學的問題并不是這次征求意見稿所要解決的問題,但指南的發布,讓業內討論聲四起,有藥企和專家給出了一些自己的解讀和看法。



“以臨床為導向的研發沒有任何錯誤,但拿什么來做對照,什么又是最好的?” 國家藥監局藥品審評中心原首席科學家何如意發問道,“CDE和FDA批準的兩個藥品,兩個實驗不同,并非反映率越高就越好,它針對的適應人群可能是不一樣的,兩個實驗投資是獨立的,也不會單純拿這個數字去對比?!?/p>



在亞盛制藥董事長、CEO楊大俊看來,最佳從不同緯度上看的,是一個動態的過程,根據不同的適應癥是不一樣的,要具體情況具體分析。



彭健也表達了同樣的觀點,比如說 PD-1有很多適應癥,在相同適應癥領域,同時在做臨床試驗,不可能把目前還沒有獲批的其他PD-1當做最佳來比較,如果已經有國產的產品獲批,你能回避跟他頭對頭嗎?即便進入臨床試驗,在臨床實踐過程中依然是個挑戰。這些臨床實驗對照組的患者會帶來一些倫理學問題。



他還提到了一份7月8日發布一份治療晚期結直腸癌的臨床研究指南,當中也講了同樣的問題,關于關鍵臨床實驗的設計以誰為對照,里面選的叫做 SOC,假如目前有現有治療,那么就選擇standard of care(SOC),就是所謂的“現有標準治療”。



臨床需求不止一種,源頭創新是一種生存能力



但是,現階段讓所有藥企都去做FIC顯然是不符合實際情況的,即使是在國外成熟市場能做FIC的也只是少數。實際上,無論是FIC或是Fast follow,藥物研發初衷始終應該是圍繞臨床需求,雖然滿足臨床需求的不一定要是“全新”,但一定要是“優效”。



暨南大學藥學院院長丁克在金雞湖會議上談到,大家集中爭論以后不能再做 me too 藥,必須做FIC,其實新老靶點回答的是同樣的臨床問題。他談到,“我個人覺得根據臨床導向和需求去做本來就是我們應該考慮的事情,和新舊靶點無關,老靶點也能做出臨床上急需的東西?!?/p>



他補充說道,“我們需要考慮,是不是一定要針對一個全新的靶標,或者是化學結構完全創新的分子?或者是針對一個靶標的某項非經典功能?這值得我們去跟產業界和投資界進行溝通?!?/p>



朱迅曾先后擔任過國家新藥咨詢委員會成員、國家發改委生物技術專家咨詢組成員等職位,在他看來,《意見》的出臺并非是要一刀切,在鼓勵源頭創新的同時,也要不斷改善藥物安全性;改進劑型或給藥方式,以此改善治療體驗和便利性,而這或許是更切合當下國內醫藥的發展階段。



日前在第六屆抗白血病·淋巴瘤國際高峰論壇上,楊志敏也就血液腫瘤新藥審批談到了她的觀點,楊志敏是國家藥品監督管理局藥品審評中心化藥臨床一部部長,她談到,目前國內與國外的臨床實踐差距進一步縮小,逐步實現同步研發。國產藥物仍以fast follow、me too/me better為主,當前FIC有難度,以患者臨床需求為導向的各類創新研發都是方向。



對藥物研發而言,她認為,要從無藥可治的病人開始發現疾病機制,找到作用靶點并開發新藥,從無藥可治到有藥可用再到有藥可選。此外,再高效的藥物,ORR也僅僅達到80%,即仍有10~20%的病人屬于無藥可治,或是采用現有標準治療無效。同時,在有效治療的過程中,還可能出現耐藥,克服耐藥也是我們的挑戰。



在研究過程中,就越來越發現其中有很多耐藥模式,她以T315I突變的耐藥為例談到,此時有泊那替尼以及國內自主研發的HQP1351可以選擇,這些都是非常好的創新點,也是基于患者需求的創新點。



此外就需要強調藥效問題,比如在急性髓系白血?。ˋML)中,按傳統基于形態學分型除了M3(急性早幼粒細胞白血?。┩?,還有其他很多分型,但其他分型中有效的治療寥寥無幾。針對這部分患者,就無法做到one fit all,只能根據患者基礎狀態進行區分。



而另一個需要關注的問題是改善治療體驗,她認為,“我們需要站在患者的角度考慮改善的意義。以患者為核心,在不犧牲療效的情況下,提高安全性,改善用藥方式?!?/p>



盡管靜下心來看,市場對此次意見的發布反應或有過激,可預見的是,未來很長一段時間內,me-better和Fast follow仍是主流,政策對于me too也不會是一刀切的態度,就像有業內聲音:鼓勵First in class可取,鼓動全民First in class并不可行。但是,滿足臨床需求,實現源頭創新和First in class始終是應該努力的方向和積累的能力。



宋瑞霖也提到,“我們現在到了一個轉型的時期,過去以me too為主,解決了中國藥物的替代和臨床需求的問題,但是發展到現在,大家license in一個產品,找一個基金拿到一筆錢,組一個團隊,就可以建成一家創新藥公司,這種簡單模式需要改變。



瑞博生物科技董事長梁子才也指出,“源頭創新和First in class是中國在這個階段必須要形成的一個基本生存能力。如果不去建立自己的生存能力,等明天我們跟國外的發達市場追齊了,下面怎么發展?”



“不要總想著‘彎道超車’,99.99%不可能彎道超車。只有原創性的研究才能有核心技術,這是我們總結的范式,有了這種范式我們才能‘換道超車’”, 南京大學生命科學學院張辰宇表示。


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